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비알코올성 지방간질환 치료
정병국 교수(계명대의대 내과학교실)
[ 2017년 01월 08일 20시 17분 ]

서론
비알코올 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 서구에서는 가장 흔한 간질환의 원인으로 유병률은 17~46%로 보고되고 있으며 국내에서는 건강검진 수진자를 대상으로 복부초음파 검사를 통해 진단된 NAFLD의 유병률은 16~33%로 보고되고 있다.

NAFLD는 간 내 지방침착을 보이지만 간세포 손상 및 섬유화의 소견을 보이지 않는 단순 지방간(simple steatosis)와 지방침착뿐만 아니라 풍선변성과 같은 간세포 손상을 동반한 염증소견이 있고 섬유화 소견을 동반하기도 하는 비알코올 지방간염(non-alcoholic steatohepatisis, NASH) 및 간경변증에 이르기까지 다양한 스펙트럼을 가지고 있다.
 

본론
1. 비알코올 지방간질환 치료와 필요성
대규모 코호트 연구에서 제2형 당뇨병 환자들이 간질환으로 사망할 수 있다는 것을 보여주었다. 간질환은 천천히 진행해서 간질환으로 사망하는 경우가 심혈관 질환이나 악성 종양으로 인해 사망하는 경우보다는 적지만 여러 가지 요인을 보정한 결과, 간경변증으로 인한 사망률 위험도가[남성 2.33 (CI 1.99~2.73), 여성 2.59 (CI 2.15~3.59)]으로 심혈관계 사망률 위험도[남성 (CI 2.05~2.16), 여성 2.46 (CI 2.39~2.53)]보다 오히려 높았다.

 

2. 비알코올 지방간질환 치료
1) 생활습관 개선
식이조절, 운동, 체중감량과 같이 생활 습관 변화가 간 내 조직소견의 개선, 간 내 지방량 감소, 혈액학적 검사의 호전을 가져온다는 것은 여러 연구를 통해 알려져 있다. 하지만 대부분의 연구들이 대상자수가 적고 선정기준, 진단방법, 효과 판정기준 등이 연구마다 다양했으며 추적 기간이 짧았다.

또한 대부분 NAFLD 환자는 식사 내용이나 생활습관이 건전치 못하다. 주로 단당류, 포화지방산, 탄산음료의 섭취가 많고 섬유소나 fish oil, 비타민 섭취량이 적다. 평소 운동량도 적어 심폐기능 적응도가 떨어져 있어 적은 운동량에도 쉽게 피곤함을 느끼는 경우가 많아 원래 계획된 체중목표에 쉽게 도달하지 못하는 경우가 많다.
 

2 약물치료
(1) 인슐린 저항성 개선제
NAFLD의 가장 중요한 기전으로 알려진 인슐린 저항성을 개선하고자 당뇨병 치료제인 pioglitazone에 대한 연구가 많이 되었다. Pioglitazone은 인슐린 저항성을 개선하고 말초 조직에 지방산의 흡수를 촉진하며 지방산을 간으로부터 지방조직으로 보낸다. 대규모 다기관 무작위 대조연구인 PIVENS trial에 따르면 NASH 환자에서 pioglitazone (30  mg/day)과 vitamin E (800 IU/day)  및 위약을 2년간 투여했을 때 지방증, 괴사염증 및 풍선병변(ballooning)과 같은 조직학적 호전을 보였다. 하지만 섬유화 개선은 보여주지 못했으며 투약 중단 이후 대부분 치료 전 상태로 돌아갔다.
 

(2) Vitamin E
Vitamin E는 NASH의 병리 기전에 작용하는 산화 스트레스를 차단하는 항산화 물질로 활성산소로 인한 미토콘드리아 독성 및 세포 사멸 경로를 차단해 간손상을 개선시키는 것으로 알려져 있다. PIVENS trial에서 지방성과 염증 및 풍선병변의 호전을 보였으나 역시 섬유화의 호전은 보이지 못했다. 그러나 vitamin E 역시 장기간 복용 시에는 부작용 우려가 있다. Vitamin E를 장기간 복용 시에는 전체 사망률을 증가시킬 수 있으며 50세 이상 남성에서는 전립선암 발생과 출혈성 뇌졸중 빈도를 증가시켰다는 보고가 있다.
 

(3) 현재 개발 중인 약물
- Obeticholic acid (Famesoid X receptor (FXR) agonist)
FXR이 활성화되면 인슐린 저항성을 개선시키고 지방산의 베타 산화를 증가시킬 뿐만 아니라 지방합성과 염증반응을 감소시키는 등 다양한 효과를 보이는 것으로 알려졌다. Obeticholic acid (OCA)는 합성 담즙산으로 FXR를 활성화시키는 작용을 가지고 있다.  

- GFT505 (Dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist)
해당 약물의 활성화는 간 내 지방산의 베타 산화를 유발하고 지방합성을 억제한다. 또한 간에서 당의 신생을 감소시키며 염증을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 인슐린 저항성과 복부 비만을 가진 환자에서 GFT505는 인슐린 저항성과 고지혈증을 개선시키고 간기능 검사를 호전시켰다. 현재는 NASH 환자를 대상으로 한 임상연구가 진행 중이다.
 

결론
최근 NAFLD은 유병률이 증가되고 있으며 일부는 간경변증 및 간세포암으로 진행이 관찰되고 있어 이미 주된 간질환의 원인이 되고 있다. 하지만 가장 이상적인 치료 방법인 생활습관 변화를 통한 치료는 목표 달성이 어렵거니와 유지는 더욱 어려운 것이 현실이다.

이런 현실에서 결국 이 질환의 치료를 목표로 하는 약제는 필요하며 현재 전 세계적으로 경쟁적으로 개발되고 있다. 따라서 실제 환자를 진료하고 있는 임상의사들은 이런 변화되고 있는 환경을 인식하고 적극적인 관심을 가져야 한다.

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