서울대 김효수 교수팀, 콜레스테롤 저하 기전 규명

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LDL-수용체 분해 핵심 단백질 발견 통해 신약개발 새 지평 제시

임수민 기자 (dailymedi@dailymedi.com)

2019.11.20 06:25

[데일리메디 임수민 기자] 국내 연구진이 세계 최초로 콜레스테롤을 낮추는 새로운 기전 규명에 성공했다. 신약 개발의 새지평을 열었다는 평가다.

서울대병원의 연구중심병원 프로젝트 염증/대사유니트 김효수‧장현덕 교수팀은 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명했다.

간에서 만들어지는 LDL-콜레스테롤은 혈관을 통해 각 장기에 보급된다. 혈중 수치가 높으면 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으키고 심근경색증, 뇌경색증을 초래한다.

혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해돼 담즙으로 소모되고 배설된다.

LDL-수용체가 간세포 표면에 많을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다. 즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데, 이를 파괴하는 PCSK9 단백질은 이미 발견됐다.

현재 나쁜 PCSK9를 억제하는 항체를 개발해 시판하는 제약사는 엄청난 매출을 올리고 있다. 그럼에도 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴하는 이유는 밝혀지지 않았었다.

연구팀은 PCSK9에 의한 LDL-수용체의 분해기전을 찾아내 이상지질혈증 치료제 개발의 새로운 방향을 제시했다.

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고 LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

연구진에 따르면 이 때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다.

결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다.

연구팀은 CAP1 결손시킨 쥐를 만들어 연구했다. 그 결과 CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다.

PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사해 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

어 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 밝혔다.

이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합되지 않기에, 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적되기에 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있는 것이다.

서울대병원 연구팀은 현재 CAP1 단백질 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있으며 고지혈증과 지방간 등 대사성 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 지 확인하고 있다.

김효수 교수는 “콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다”고 의의를 부여했다.

한편, 이번 연구결과는 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지인 ‘유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인판에 게재됐다.