유한양행 렉라자(레이저티닙)와 존슨앤존슨(J&J) 얀센 리브리반트(아미반타맙) 병용요법이 특정 변이 폐암에 우월한 효과를 낼 수 있다는 연구 결과가 제시됐다.
홍민희 연세암병원 폐암센터(세브란스병원 종양내과) 교수와 윤미란 연세의대 의생명과학부 교수팀(연구원 오승연·박세원)은 기존 표적항암제가 효과를 발휘하지 않던 특정 유전자 변이 폐암에 렉라자+리브리반트 조합이 탁월한 효과를 낸다는 연구 결과를 공개했다.
해당 렉라자+리브리반트 병용요법이 특정 변이 폐암에 효과가 크다는 내용의 연구 결과는 국제학술지 '셀 리포츠 메디슨(Cell Reports Medicine, IF 11.7)'에 게재됐다.
비소세포폐암 환자 10명 중 3~4명은 EGFR 돌연변이를 보인다. 여기서 90%는 L858R과 엑손 19 결손 변이고 나머지는 비정형 EGFR 변이로 분류한다.
비정형 변이는 대표적으로 G719X, S768I, L861Q가 있으며 두가지 이상 변이가 동시에 나타날 수 있는 것도 흔한 것으로 알려졌다.
그런데 비정형 EGFR 변이 치료제로는 2세대 EGFR 표적항암제 아파티닙이 미국식품의약국(FDA) 승인을 받았지만, 효과가 제한적이고 내성이 발생하면 대체 가능한 옵션이 부족하다.
3세대 EGFR 표적항암제인 아스트라제네카 타그리소(오시머티닙)도 치료 효과를 입증했지만 변이마다 보이는 효과가 다르다는 것이 한계로 작용하고 있는 상황이다.
이에 연세의대 연구팀은 EGFR 변이 치료제의 내성을 일으키는 메커니즘인 MET 변이를 동시에 타깃하는 새로운 치료법을 시도했다.
3세대 EGFR 표적항암제 레이저티닙과 EGFR-MET 이중 표적 항체 아미반타맙을 병용해 기존 치료제 한계를 극복할 수 있는 가능성을 확인했다.
연구결과, EGFR 활성 돌연변이를 발현토록 설계한 마우스 유래 세포주, PDO(환자 유래 오가노이드)와 PDC(환자 유래 세포) 모델 대상 실험에서 병용요법은 기존 EGFR 억제제 단일 요법보다 종양 억제 효과가 더 뛰어났다.
PDO 실험에서는 암 성장을 유도하는 EGFR 인산화 활성을 절반 수준으로 낮추는데 필요한 약물 농도(IC50)를 확인했다. 단독 치료와 병용 치료의 IC50 값은 각각 19.5나노몰(nM), 3나노몰로, 병용 요법이 동일한 효과를 내기 위해 단독 요법보다 약 6배 적은 용량이 필요했다.
또 암세포 성장 주기가 G1기(세포가 증식하기 위해 다음 사이클 시작 단계)에서 정지했다.
단독요법에 내성을 획득한 환자 세포로 만든 PDC를 통해서는 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 효과를 확인할 수 있었다. ADCC는 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 기전이다.
여기에 더해 동물 실험에서 병용 요법은 종양 억제 지속성도 보여줬다. 단독요법은 치료 중단 후 바로 종양 성장이 재개했으나, 병용 치료는 중단 후 약 90일 동안 종양이 자라지 않았다.
이는 레이저티닙이 타겟 수용체 발현을 증가시켜 아미반타맙의 효능을 강화한 결과였다. 실제 환자를 대상으로는 40% 정도가 종양 축소를 보였고 무진행 생존기간은 기존 단독요법보다 훨씬 긴 16개월 이상을 기록했다.
홍민희 연세암병원 종양내과 교수는 “병용요법은 인체 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 항체 의존성 세포 독성을 활성화하는 기전으로 기존 치료 내성을 극복한다”면서 “이번 연구는 작년 미국 ASCO 발표 비정형 코호트 연구 근거와 함께 MET 변이 발현 수준, 치료 반응을 예측할 수 있는 제시했다는 점에서 큰 의의가 있다”고 말했다.
최진호 기자 (