국산 1호 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 치료제인 큐로셀 ‘림카토(성분명 안발캅타진오토류셀)’가 최근 허가 이후 실제 진료현장 처방을 앞둔 가운데, 임상시험을 주도한 김원석 삼성서울병원 교수(혈액종양내과)는 “장기 추적에서도 치료 효과가 유지되고 있다”고 밝혔다.

특히 6개월까지 완전관해(CR)를 유지한 환자들의 이후 재발이 적게 나타나면서 장기 생존 가능성에 대한 기대감이 높아지고 있다. 현재 진료현장에서는 급여 적용 시점과 실제 치료 가능 시기를 묻는 환자들 문의가 급증하고 있는 상황이다.

김원석 교수는 최근 데일리메디와 가진 인터뷰에서 “CAR-T 치료는 1개월, 3개월, 6개월 성적 의미가 조금씩 다르다”며 “6개월 시점이 CAR-T 치료 효과를 평가하는 데 중요하다”고 말했다.

이어 “6개월까지 완전관해를 유지한 환자들은 이후에도 대부분 관해가 이어지는 양상을 보인다”며 “대개 6개월째까지 가면 거의 완치된다고 본다”고 설명했다.

최근 국제학술지 ‘Blood’에 게재된 임상 결과에서도 6개월 완전관해 유지 환자를 장기반응군(LR)으로 분류했으며, 이들의 12개월 무진행생존율(PFS)은 92.6%, 18개월은 79.4%였다.

김 교수는 “추가 장기추적 결과도 최근 해외 학회에 초록을 제출했는데 기존 결과와 비슷하게 유지되고 있다”고 밝혔다. 해당 데이터는 아직 공개 전이다.

“T세포 소진 억제, 실제 장기반응군에서 확인”

림카토 특장점은 PD-1과 TIGIT을 동시에 억제해 CAR-T 세포 소진을 줄이도록 설계됐다.

실제 Blood 논문에서도 장기반응군은 비장기반응군보다 CAR-T 제품 단계부터 PD-1과 TIGIT 발현이 낮았고 투여 이후에도 차이가 유지됐다.

김 교수는 “장기 생존하거나 반응이 좋았던 환자를 보면 TIGIT과 PD-1 발현이 가장 낮게 나타났다”며 “우리가 원했던 방향으로 바이오마커 결과가 나왔다는 점에서 의미가 있다”고 평가했다.

환자마다 CAR-T 효과에 차이가 발생하는 이유로는 ‘T-cell fitness’를 꼽았다.

그는 “환자마다 처음 가지고 있는 T세포 질(質)이 다르고 항암치료를 많이 받을수록 T세포가 지친다”며 “기억 T세포 비중도 줄어드는 경향이 있어 앞선 치료를 많이 받을수록 CAR-T 치료 성적도 떨어질 수 있다”고 설명했다.

실제 임상에서는 치료 반응군의 CAR-T 체내 최대 증식량이 비반응군보다 2배 이상 높았다.

김 교수는 “제품 내 기억 T세포 비중이 많을수록 CAR-T가 잘 만들어지고 좋은 제품이 나오는 경향이 있다”며 “항암치료를 많이 받으면 이 비중이 줄어든다”고 말했다.

“중증 CRS 적었는데 조기치료 영향…신경독성은 상대적으로 적아”

안전성에서는 사이토카인방출증후군(CRS)이 57%에서 발생했지만 3등급은 8.9%였으며 4등급 이상은 없었다.

김 교수는 중증 CRS가 상대적으로 적었던 데는 임상 과정에서 적극적으로 조기 치료한 영향도 있었다고 봤다.

그는 “과거에는 토실리주맙을 일찍 사용하면 CAR-T 효과까지 떨어질 수 있다는 우려가 있었지만 최근에는 그렇지 않다는 데이터가 쌓이면서 점점 일찍 사용하는 추세”라며 “임상에서도 상당히 일찍 치료했기 때문에 중증 CRS가 적었던 측면이 있다고 생각한다”고 말했다.

신경계 이상반응은 전체 13.9%, 3등급 이상 3.8%였다. 김 교수는 “신경독성은 특별한 예방법이 없는데 림카토에서 상대적으로 적게 나타나는 것을 보면 약제 자체 특성도 있는 것 같다”고 덧붙였다.

국내 생산으로 대기기간 감소 장점…“환자들도 치료 시기 문의”

림카토가 국내에서 제조된다는 점도 실제 진료현장에서는 중요한 경쟁력으로 꼽힌다.

해외 생산 CAR-T는 환자 세포를 해외 생산시설로 보내 제조한 뒤 다시 국내로 들여와야 한다. 질환 진행이 빠른 환자에게는 이 과정에서 소요되는 시간도 치료 가능성을 좌우할 수 있다.

김 교수는 “과거에는 제품이 돌아오는 동안 환자 상태가 악화돼 결국 CAR-T를 투여하지 못하는 경우가 10% 정도 있었다”며 “국내 생산은 이런 시간을 줄일 수 있다는 장점이 있다”고 설명했다.

현재 진료현장에서는 림카토 급여와 실제 치료 가능 시기에 대한 문의도 이어지고 있다.

김 교수는 “요즘은 환자들이 직접 학회 발표나 해외 치료법까지 찾아보고 ‘이런 치료가 있는데 저는 왜 받을 수 없느냐’고 묻는 경우가 많다”며 “현재 치료로 좋은 결과를 기대하기 어려운 환자에게 보험급여 때문에 치료 선택지가 제한되는 것은 굉장히 절박한 문제”라고 말했다.

이어 “림카토는 국내에서 개발·생산되는 만큼 비용을 낮출 여지가 있고 외화 유출을 줄이는 측면도 있다”며 “환자들이 적절한 시기에 치료받을 수 있도록 접근성을 높이는 것이 중요하다”고 강조했다.

다음은 2차 치료…“CAR-T 사용 점차 앞당겨지는 추세”

급여를 통해 현재 허가 범위에서 환자 접근성을 확보하는 것이 당면 과제라면, 중장기적으로는 림카토의 사용 범위를 2차 치료로 확대하는 것이 중요한 과제로 꼽힌다.

CAR-T는 당초 여러 치료에 실패한 환자에게 사용하는 후순위 치료로 출발했지만 최근 글로벌 치료 전략은 점차 앞단으로 이동하고 있다. 일부 재발·불응성 DLBCL에서는 이미 CAR-T가 2차 치료 선택지로 자리 잡았다.

김 교수는 “치료 시점이 앞당겨질수록 환자 전신 상태뿐 아니라 CAR-T 원료가 되는 T세포 상태도 상대적으로 양호해 치료에 유리할 수 있다”고 설명했다.

그는 “CAR-T가 치료 앞단으로 갈수록 성적이 좋아진다. T세포 자체도 좋고 환자 상태도 좋기 때문”이라며 “더 이상 치료할 방법이 없을 때 사용하는 것이 아니라 기존 치료보다 더 좋다면 먼저 사용하는 방향으로 가고 있다”고 말했다.

중앙암등록본부 통계를 기준으로 국내 DLBCL 신규 환자는 연간 약 3500명으로 추산된다. 이 가운데 현재 CAR-T가 적용되는 3차 치료 대상은 약 17.1%인 600명 수준이다.

2차 치료 대상은 전체 신규 환자의 약 28.5%인 1000명으로 추산된다. 향후 림카토의 적응증이 2차 치료까지 확대되면 2·3차 치료 대상 환자는 연간 약 1600명으로 늘어나게 된다. 전체 신규 환자의 약 45.7%에 해당하는 규모다.

림카토는 현재 3차 이상 재발·불응성 DLBCL 환자를 대상으로 임상적 근거를 확보했으며, 2차 치료 진입을 위한 임상시험을 준비하고 있다. 큐로셀이 추산한 2차 치료 적응증 확대 임상 비용은 약 380억원이다.

김 교수는 “임상 디자인을 준비 중이며 환자 등록에는 약 1년 반에서 2년 정도가 걸릴 것으로 예상한다”며 “시험을 시작한 뒤 결과가 나오기까지는 약 3년 정도가 필요할 것으로 본다”고 밝혔다.