코로나19를 극복 가능하게 했던 메신저 리보핵산(mRNA) 백신의 작동 원리를 대한민국 연구진이 최초로 밝혀내는 데 성공했다.

특히 새로운 백신 및 치료제 플랫폼으로 주목 받고 있는 mRNA 기반 기술을 더욱 효과적으로 만들고 안정성을 높일 수 있는 실마리를 제공했다는 평가가 나온다.

과학기술정보통신부는 김빛내리 기초과학연구원(IBS) RNA연구단장 연구팀이 mRNA 백신의 세포 내 전달과 분해를 제어하는 단백질 군을 찾아내고 작동 원리도 최초로 규명해 4일 최고 권위 국제학술지 '사이언스'에 발표했다고 4일 밝혔다.

mRNA 기반 기술은 단백질 정보를 담은 RNA를 세포에 넣어 특정 단백질을 세포가 만들도록 하는 기술로 감염병 대응 뿐 아니라 암백신, 면역 및 유전자 치료 등 다양한 분야에 활용할 수 있다.

mRNA를 전달하는 지질나노입자 개발 등을 통해 실제 백신 개발로도 이어져 왔지만, 정작 치료용 RNA가 체내에서 어떻게 작동되는지는 구체적으로 알려지지 않았다.

염기를 일부 변형해 mRNA 안정성을 높여 코로나 백신 효능 혁신을 이끈 'N1-메틸수도유리딘 변형 염기'가 어떻게 기능하는 건지도 분명하지 않았다.

이에 연구팀은 외부 mRNA를 제어하는 세포 내 인자를 찾기 위해 크리스퍼(CRISPR) 유전자가위를 이용한 '녹아웃 스크리닝'을 진행했다.

이 기법은 세포 내 단백질 유전자 1만 9114개 중 하나를 없앤 세포들을 만들고 형광단백질(GFP)을 만드는 mRNA를 넣은 지질나노입자를 주입해 세포들이 어떻게 반응하는 지를 살피는 것이다.

mRNA 활성화를 형광으로 판별하고 어떤 단백질이 사라졌는지를 분석해 인자를 찾을 수 있다.

연구팀은 세포막 표면에서 외부 물질 유입을 돕는 당단백질인 황산헤파란 분자가 mRNA를 감싼 지질나노입자와 결합해 세포 내 유입을 촉진하고, 이를 통해 지질나노입자가 세포 내 소포체로 들어가는 것을 처음 확인했다.

이후 양성자 이온 펌프인 'V형 아데노신삼인산(ATP) 가수분해효소'(V-ATPase)가 소포체 내부를 산성화시키고 지질나노입자가 양전하를 띄도록 만들어 소포체 막을 일시적으로 파열시키는데, 이 막이 깨지면서 mRNA가 세포질로 방출돼 단백질 발현이 이뤄지는 것을 확인했다.

여기에 연구팀은 양성자 이온이 외부 RNA의 침입을 경보하는 역할을 한다는 것도 확인했다.

세포질 내 'TRIM25' 단백질이 외부 mRNA를 침입자로 인식하고 제거하게 되는데, 이 단백질이 소포체 막 파열로 방출되는 양성자 이온에 의해 활성화되며 외부 RNA를 빠르게 절단하고 분해하는 것을 알아낸 것이다.

이 TRIM25 단백질은 N1-메틸수도유리딘 변형 염기에는 결합력이 크게 떨어져 mRNA를 분해하지 못하는 것도 확인해 이 변형 염기가 효능과 안정성을 높이는 이유를 찾아냈다.

김빛내리 단장은 "mRNA 백신을 맞으면 세포에서 어떤 일이 일어나는지 실제로 제대로 연구한 적은 없고 일반적인 mRNA와 같은 방식으로 작용할 것이란 가정만 있었다"고 말했다.

그러면서 "이번 연구를 통해 mRNA 전달을 돕는 물질을 찾아 전달 효율을 증대시킬 수 있는 기술 개발의 이론적 기반을 제공했다"며 "mRNA 파괴 물질도 찾았기에 회피 기술을 추가 개발하면 약의 용량을 줄여 효과적이면서도 부작용을 줄인 백신 및 치료제 개발이 가능하다"고 설명했다.

아울러 "양성자 이온이 세포질 안에서 국소적으로 다를 수 있다는 것을 처음 발견해 세포 방어 기전에 대한 이해도 넓혔다"며 "RNA뿐 아니라 면역, 세포 신호 분야에서도 새 연구 방향을 제시할 것"이라고 덧붙였다.