CMC 기초의학사업추진단 초정밀의학사업단 정연준 교수(가톨릭대 의대 미생물학교실)팀(가톨릭대 암진화연구센터 박준성 교수, 서울성모병원 신경외과 안스데반 교수 공동 연구)은 '환자-유래 신경아교육종 오가노이드' 구축에 성공했다고 밝혔다.

이번 연구는 예후가 극도로 불량함에도 불구하고 표준 치료법조차 없었던 신경아교육종에 대한 새로운 치료 전략 개발의 핵심 기반을 마련했다는 점에서 큰 의미를 지닌다. 연구 결과는 국제 학술지 'Journal of Translational Medicine(IF 7.5)' 최신호에 게재됐다.

표준치료법 없던 신경아교육종, 연구모델 부재 

신경아교육종(Gliosarcoma)은 뇌 속 신경세포를 지탱하는 교세포(gliocyte)에서 발생하는 악성 신경교종(glioma)이다. 뇌종양 가운데 매우 드물게 발생하지만 진단 후 예후가 극히 나쁜 암으로 알려져 있다.

수술과 방사선치료, 항암 치료를 병행해도 재발률이 매우 높다. 특히 지금까지 신경아교육종만을 위한 표적치료제나 면역 치료법이 전무, 일반적인 교모세포종(glioblastoma) 치료법을 그대로 적용할 수밖에 없는 명확한 한계가 있었다.

연구가 더디게 진행된 이유는 실험에 사용할 수 있는 표준화된 연구모델이 거의 존재하지 않았기 때문이다. 이로 인해 치료제 개발 역시 일반 교모세포종 모델을 차용할 수밖에 없었고, 이는 실제 환자 치료 결과와 맞지 않는 한계를 야기했다.

정연준 교수팀은 이 같은 한계를 극복하기 위해 '오가노이드(organoid)' 기술에 주목했다. 오가노이드는 줄기세포나 암세포를 3차원으로 배양해 만든 '미니 장기' 혹은 '미니 종양'으로 환자 개개인의 암 조직 특성을 그대로 재현할 수 있어 정밀의학 연구의 핵심 도구로 평가받는다.

공동연구팀은 수술 직후 얻은 환자 종양 조직(fresh tissue)을 활용, 세포들이 서로 달라붙지 않도록 특수 설계된 배양기법(ultra-low attachment culture system)과 교반 장비(orbital shaker)를 이용해 환자 맞춤형 오가노이드(GSO) 배양에 성공했다.

이렇게 구축된 오가노이드는 수개월간 안정적으로 배양됐으며 냉동 보관 후에도 성장 능력을 유지했다.

또 세포 주변 세포외기질(ECM)로 침투하는 등 실제 종양과 유사한 침윤 특성을 보였으며, 신경교종과 육종(sarcoma) 세포에서 각각 발현되는 단백질 마커를 동시에 발현, 신경아교육종의 복합적인 조직 특성을 충실히 반영했다.

연구팀은 오가노이드가 실제 환자의 종양을 얼마나 정확히 반영하는지 확인하기 위해 전장 엑솜 시퀀싱(WES)을 실시했다. 그 결과, 환자 조직과 오가노이드가 대부분의 유전자 돌연변이를 공유하고 있었으며, 특히 세포 성장과 신경 신호 전달에 관여하는 'NTRK2' 유전자 변이를 발견했다.

연구팀은 이 변이를 표적으로 하는 치료제 효과를 오가노이드에서 직접 검증함으로써 환자 맞춤형 치료 가능성을 확인했다.

나아가 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 기술을 통해 신경아교육종의 세포 구성을 정밀 분석했다. 그 결과, 신경아교육종은 일반 교모세포종과 달리 섬유아세포와 유사한 세포로 구성돼 있었으며 희소돌기아세포 전구세포(OPC)-like 많았다. 반면, 성상세포나 신경 전구세포-like 세포는 적은 특징을 규명했다.

이번 연구를 통해 구축된 신경아교육종 오가노이드 모델(GSO)은 기존 연구 난제를 근본적으로 해결할 수 있을 것으로 기대된다. 

정연준 교수는 "신경아교육종은 환자 수가 많지 않고 연구 모델도 거의 없어 사실상 미지 영역으로 남아 있었다"며 "이번 오가노이드 구축은 환자 종양 특성을 보존하면서 치료 반응을 직접 확인할 수 있는 발판이 된다는 점에서 매우 중요하다"고 밝혔다.