마땅한 치료제가 없어 간이식이 유일한 대안으로 여겨졌던 중증 간섬유화 치료에 새로운 전기가 마련될 전망이다. 

국내 연구진이 포함된 국제 공동연구팀이 간섬유화와 염증을 동시에 억제하는 핵심 표적을 발견하고, 이를 제어할 수 있는 정밀 약물 기전을 규명했다.

김정한 가톨릭대학교 의과대학 생화학교실 교수(공동 교신저자)는 미국 국립보건원(NIH) 제이 정(Jay H. Chung) 박사팀과의 공동연구를 통해 간섬유화 진행의 핵심 ‘스위치’ 역할을 하는 ‘PDE4D 롱 아이소폼(long isoform)’을 발굴했다고 26일 밝혔다.

최근 비만 및 대사질환 유병률 증가와 맞물려 지방간, 대사성 간염 등으로 인한 간섬유화 환자가 급증하고 있다. 초기 섬유화는 체중 감량 등을 통해 회복이 가능하지만, 이미 진행된 섬유화는 비가역적인 조직 변형을 일으켜 간경변 및 간암으로 악화될 위험이 크다. 그러나 현재까지 임상에서 효능이 입증된 표준 항섬유화 제재는 전무한 실정이다.

김정한 교수팀은 간섬유화 과정에서 특정 효소인 ‘PDE4D(phosphodiesterase 4D)’가 비정상적으로 발현량이 증가한다는 점에 주목했다.

연구팀은 유전자 아이소폼(isoform) 분석을 통해 PDE4D 중에서도 특정 형태인 ‘롱 아이소폼(long isoform)’이 간섬유화 유발의 핵심인 간성상세포 활성화 시 급격히 증가함을 확인했다.

그 결과, 이 ‘PDE4D 롱 아이소폼’은 간 조직 내에서 섬유화(콜라겐 생성)와 염증 신호를 동시에 증폭시키는 ‘허브(Hub)’ 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다.

주목할 점은 기존 약물 한계를 극복할 대안을 제시했다는 것이다. 과거 PDE4 계열 효소를 광범위하게 억제하는 약물들이 개발된 바 있으나, 오심과 구토 등 심각한 부작용으로 인해 실제 임상 적용에는 실패했다.

이에 연구팀은 미국 국립보건원 및 시더스-시나이 메디컬 센터(Cedars-Sinai Medical Center)와 협력해 PDE4D 롱 아이소폼의 특정 조절 부위(allosteric site)에만 결합하는 ‘알로스테릭 저해제(allosteric inhibitor)’를 활용했다.

그 결과, 해당 저해제는 단백질의 구조적 변화를 유도해 부작용없이 선택적으로 간섬유화와 염증을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 전임상 단계에서 효능과 안전성을 동시에 확보했다.

김정한 교수는 “이번 연구는 간섬유화 단계에서 특이적으로 증가하는 표적을 찾아내고, 이를 정밀 타격하는 알로스테릭 저해제 치료 가능성을 입증했다는 데 의의가 있다”며 “향후 후보물질이 실제 환자 진료 현장에서 쓰일 수 있는 차세대 항섬유화 신약으로 개발될 수 있도록 후속 연구에 박차를 가하겠다”고 밝혔다.

한편, 한국연구재단 우수신진연구 및 최초혁신실험실 사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구결과는 의학 분야 세계적 권위지인 ‘임상연구저널(Journal of Clinical Investigation)’ 최신호에 게재됐다.