콜린알포세레이트(콜린) 임상 재평가 결과를 두고 유효성 해석에 대한 논의가 본격화되고 있다. 

1차 평가변수에서는 사전에 설정한 통계적 유의성 기준을 충족하지 못했지만, 복약순응도가 높은 환자군과 실제 진료데이터에서는 긍정적 신호가 확인됐다는 평가가 나왔기 때문이다.

26일 업계에 따르면 임상시험 계획에 따라 약물을 꾸준하게 복용하는 ‘복약순응도’가 높을수록 인지기능이 유지·개선된 비율이 높게 나타났다. 

경도인지장애 특성과 임상시험 설계상 한계 등으로 콜린알포세레이트 임상적 유용성을 단정적으로 판단하기 어렵다는 전문가 의견이 지배적이다. 

종근당은 이 같은 내용의 경도인지장애 환자를 대상으로 실시한 콜린알포세레이트 임상재평가 내용을 최근 임상시험 참여 제약사들에 전달했다.

콜린알포세레이트 임상재평가 임상은 치매 이전 단계인 경도인지장애 환자를 대상으로 48주간 콜린알포세레이트를 투여한 뒤 인지기능 유지·개선 비율을 평가하는 방식으로 진행됐다. 

퇴행성 경도인지장애(MCI)와 혈관성 경도인지장애(VCI) 환자 각각 426명을 대상으로 별도 임상이 이뤄졌다.

전체 환자를 대상으로 한 주분석에서는 콜린알포세레이트 투여군이 위약군 대비 인지기능 유지·개선 비율이 높게 나타났으나, 사전에 정한 통계적 유의성 기준에는 도달하지 못했다. 

다만 참여사들은 이 결과가 곧바로 약효 부재를 의미하는 것은 아니라는 입장이다. 실제 사전에 계획된 통합 보조분석에서는 다른 양상이 나타났다. 

임상시험계획을 준수하고 일정 수준 이상 약물을 복용한 PPS(Per Protocol Set) 분석에서 콜린알포세레이트군 인지기능 유지·개선 비율은 67.83%, 위약군은 60.07%로 나타났다. 양 군 차이는 7.76%p였으며, p값은 0.0482로 통계적 유의성을 충족했다.

복약 기간이 길어질수록 차이가 확대되는 경향도 확인됐다. 

임상 결과에 따르면 MCI 대상 PPS 분석에서 군간 차이는 24주 시점 4.38%p에서 48주 시점 9.15%p로 커졌다. 통합 PPS 분석에서도 24주 시점 3.86%p였던 차이가 48주 시점 7.76%p로 확대되며 통계적 유의성에 도달했다.

“48주 임상만으로 경도인지장애 변화 포착 한계”

전문가들은 경도인지장애라는 질환 특성상 48주라는 제한된 기간 내 인지기능 변화를 명확히 입증하기 어렵다는 점을 지적하고 있다.

이재홍 서울아산병원 신경과 교수는 “인지기능이 아직 비교적 양호한 경도인지장애 환자에서 48주 동안 인지기능 유지·개선 여부를 평가하는 것은 쉽지 않다”고 말했다.

그러면서 “알츠하이머 치매 초기 단계에서도 위약 대조 임상에서 1차 유효성 평가를 위해 최소 18개월 이상 추적관찰이 표준적으로 요구되며 도네페질 기억상실성 경도인지장애 연구도 3년에 걸쳐 진행됐다”고 설명했다.

인지기능 평가도구(ADAS-Cog) 기억력 평가 부분에서 통계적으로 유의한 개선이 확인됐다는 점은 기억력 저하와 관련된 핵심 인지기능 영역에 임상적으로 의미 있는 효과를 나타낸다고 봤다.

이재홍 교수는 “이번 임상시험은 질환 특징이나 평가방법, 임상시험 기간 등 ‘구조적 제약 하에서 효능을 확증하지 못한’ 것으로 해석하는 것이 타당하다”고 지적했다. 

권순억 서울아산병원 신경과 교수도 “이번 결과에 대해 장기간 임상시험이 이뤄질 경우 콜린알포세레이트 인지기능 유지·개선 효과가 더 뚜렷하게 나타날 가능성을 시사한다”고 말했다. 

그는 또한 “MMSE 등 일부 인지기능 지표에서도 통계적 유의성이 확인돼 특정 인지 영역에서 기능 유지·개선 가능성을 보여주는 근거로 해석될 수 있다”는 입장도 덧붙였다.

RWD서 치매 진행 위험 감소…“임상 보완 근거”

8주 임상시험 기간이 충분하지 않다는 전문가 지적을 고려해도 기간을 늘리는 것이 쉬운 사안은 아니다. 

약품 유효성 평가를 위해서 실제로 증상이 진행될 위험이 있는 환자를 대상으로 장기간에 걸쳐 위약을 투약하는 것은 심각한 윤리적 문제를 수반해야 하기 때문이다. 

이런 측면에서 실제진료데이터(RWD)도 주요 판단 근거로 거론된다. 

2025년 국민건강보험공단 자료 활용 대규모 코호트 연구에서 경도인지장애 진단 환자 약 51만명을 장기 추적한 결과, 콜린알포세레이트 복용군은 비복용군 대비 알츠하이머 치매 진행 위험이 10.1%, 혈관성 치매 진행 위험이 16.8% 낮은 것으로 나타났다.

실제 진료 환경에서 장기간 추적된 대규모 데이터라는 점에서, 경도인지장애 환자를 대상으로 한 임상 시험 결과를 보완하는 중요한 참고자료가 된다.

따라서 임상재평가 결과와 전문가 의견, 실제 코호트 연구자료를 종합해 식품의약품안전처에 제출할 예정이다.

향후 식약처는 1차 평가변수 결과뿐 아니라 보조분석 및 질환 특성, 평가도구 한계, 실제 진료환경에서의 사용 경험 등을 종합적으로 검토할 계획이다.

업계에서는 이번 사안이 단순히 한 품목의 유효성 논란을 넘어 경도인지장애 치료 영역 임상평가 기준과 실제 진료현장 치료 선택권 문제로 확장될 가능성을 주목하고 있다.