국내 연구진이 유전자 변이로 발생하는 선천성 희귀질환인 신경섬유종 1형(NF1) 일부 환자에서 약물 아탈루렌 치료 가능성을 확인했다.

서울아산병원 의학유전학센터 이범희 교수·김소영 연구원은 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형 환자를 대상으로 피부 세포에 아탈루렌을 약물처리해 경과를 관찰한 결과, 종양 억제 단백질의 기능이 일정 부분 회복되면서 종양 생성을 유도하는 신호 경로가 차단되고 결과적으로 종양 발생이 감소하는 것을 확인했다고 26일 밝혔다.

신경섬유종 1형은 유전자 변이로 인해 신경계와 뼈, 피부에 발육 이상을 초래하는 선천성 희귀질환이다. 나이가 들수록 증상이 악화돼 환자들은 지속적인 삶의 질 저하를 겪는다.

신경섬유종 1형 환자의 약 30%는 넌센스 돌연변이를 보유하고 있다. 넌센스 돌연변이는 DNA 유전자 코드 안에서 단백질이 완전히 만들어지기 전에 갑자기 종료 신호가 생기는 변이다. 즉 넌센스 돌연변이가 있는 신경섬유종 1형은 NF1 유전자에 조기 종료 신호가 생겨 뉴로파이브로민(neurofibromin) 단백질이 제대로 만들어지지 않는 변이다.

뉴로파이브로민의 기능이 상실되면 세포 성장과 분열을 유도하는 신호 경로가 과도하게 활성화되고 결과적으로 다양한 장기에서 종양이 발생한다.

아탈루렌은 원래 근이영양증과 같은 넌센스 돌연변이 질환에서 단백질 합성을 회복시키는 약물로 알려져 있다. 하지만 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형에서 아탈루렌의 치료 효과는 직접적으로 입증된 바가 없었다.

연구팀은 넌센스 돌연변이를 가진 한국인 신경섬유종 1형 환자 22명을 대상으로 피부, 근막 힘줄 등 결합조직을 구성하는 섬유아세포를 확보해 아탈루렌 처리를 진행했다.

그 결과, 전체 세포 중 약 24%에서 비정상적으로 과활성화된 신호가 줄어드는 효과가 관찰됐다. 즉 일부 세포에서 뉴로파이브로민 단백질의 기능이 일정 부분 회복된 것이다.

연구팀은 나아가 전사체 분석을 통해 아탈루렌에 반응하는 세포와 반응하지 않는 세포를 비교했다. 그 결과, 약물 효과가 나타난 경우 환자 혈액에서 ‘AMPD3’와 ‘TGFBR3’ 등 특정 단백질의 감소가 확인됐다. 연구팀은 이들 단백질이 아탈루렌 치료 반응을 추적·평가할 수 있는 지표로 활용될 가능성을 제시했다.

특히 AMPD3는 신경섬유종 1형의 새로운 치료 표적이 될 가능성도 추가로 입증됐다. AMPD3를 억제한 결과, 신경섬유종의 주요 구성 세포인 슈반세포에서 세포 증식과 관련된 ERK 신호가 감소했고, 이에 따라 세포 증식은 억제되고 세포 사멸은 증가했다.

이는 AMPD3가 신경섬유종 1형 관련 종양 세포만 억제하는 유망한 치료 타깃이 될 수 있음을 의미한다.

이범희 교수는 "이번 연구를 통해 일부 신경섬유종 1형 환자에서 아탈루렌 치료 가능성을 처음 확인할 수 있었다. 이 연구 결과가 앞으로 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형 환자에게 맞춤 치료를 제공하는 데 큰 도움이 될 것으로 기대한다"고 말했다.

한편, 이번 연구는 디지털 헬스케어 깅버 휴먼스케이프(대표 장민후)로부터 희귀질환 플랫폼 ‘레어노트’ 데이터와 분석 인프라, 연구비를 지원받아 수행됐으며 결과는 국제학술지 ‘의료 커뮤니케이션’ 최신호에 게재됐다.