국내 연구진이 폐암을 포함한 다양한 암종에서 화학요법제로 사용되는 백금계 항암제의 내성을 조절하는 핵심인자 CREB(Cyclic AMP response element-binding protein)를 찾아내 작용 기전을 규명했다.

국립암센터(원장 양한광)는 윤경실 박사(암전이연구과) 연구팀이 공익적 암 연구사업 지원으로 이 같은 연구를 수행, 암 연구 학술지 ‘International Journal of Biological Sciences(IF 10)’ 최근호에 게재했다고 29일 밝혔다.

해당 연구는 인체 종양 구조를 모사한 3차원 종양 스페로이드 모델과 이종이식 동물 모델을 활용해 시스플라틴 저항성 기전을 체계적으로 분석한 것이 특징이다.

먼저 다양한 유전적 변이를 가지는 비소세포성폐암 세포주를 시스플라틴에 잘 반응하는 ‘민감성 세포’와 반응하지 않는 ‘저항성 세포’로 나눴다. 이어 두 군에 시스플라틴 처리 시 차별적으로 변화된 유전자 시그니처를 도출했다. 

이후 유전자 조절 네트워크 분석과 기능 검증을 통해 CREB가 시스플라틴 내성 관련 유전자들의 발현을 조절하는 상위 핵심전사조절인자임을 확인했다. 

특히 시스플라틴 처리 후 CREB의 발현량과 활성 수준이 폐암세포의 약물 민감도를 좌우하는 주요 요인임이 드러났다.

CREB이 조절하는 유전자 중 TNKS와 KDM6A가 시스플라틴 내성과 깊게 연관돼 있으며, 두 유전자의 활성 변화가 항암제 반응성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 사실도 확인했다.

민감성 종양 스페로이드에서는 시스플라틴 투여 후 CREB이 TNKS와 KDM6A 유전자에 결합하는 정도가 크게 줄어들었고, 이로 인해 두 유전자의 발현이 감소하면서 암세포의 사멸(apoptosis)이 증가했다. 

반면 저항성 스페로이드에서는 CREB의 결합과 유전자 발현 수준이 유지되어 약물 저항성이 지속됐다.

연구팀은 여기서 한단계 나아가 CREB을 억제하는 실험을 진행했다. 그 결과 시스플라틴 내성을 가진 종양 스페로이드와 이종이식 종양 마우스 모델에서 항암제 감수성이 뚜렷하게 높아졌고, TNKS와 KDM6A의 발현도 함께 감소했다. 

이는 CREB 억제가 시스플라틴 내성 폐암에서 새로운 치료 전략으로 활용될 수 있음을 제시하는 결정적 근거로 평가된다.

윤경실 박사는 “기존 항암화학요법의 한계를 극복하기 위한 분자 표적 치료 개발에 중요한 과학적 근거를 제공했다”면서 “향후 CREB을 표적으로 하는 치료제와 시스플라틴 병용요법의 임상적 가능성에 대한 연구가 필요하다”고 말했다.