이번 연구는 기존에 간과됐던 미세한 유전자 변이가 암의 약물 내성과 전이 가능성을 예측하는 핵심 지표가 될 수 있음을 입증, 향후 유방암 정밀의료 실현에 기여할 것으로 기대된다.

유방암은 치료 기술 발전에도 불구하고 환자마다 약물 반응이 제각각이거나, 치료 도중 내성이 생겨 약물이 듣지 않는 경우가 빈번하다. 이러한 치료 불응성을 조기 예측하고 환자별 맞춤 전략을 수립하는게 유방암 치료 난제로 꼽혀왔다.

연구팀은 세포 내 단백질 공장인 리보솜을 구성하는 ‘RPS24’ 유전자에 주목했다. 특히 유전자가 단백질로 발현될 때 필요한 부분만 조합되는 ‘선택적 스플라이싱(Alternative Splicing)’ 과정에서 발생하는 미세한 변화를 집중적으로 분석했다.

선택적 스플라이싱은 엑손(exon)이라 불리는 유전자 조각 포함 여부에 따라 단백질 성질을 완전히 바꾸는 기전이다.

연구팀은 자체 개발한 고해상도 분석 기법을 통해 기존 분석으로는 식별이 어려웠던 3염기쌍(bp) 크기 ‘미세 엑손(microexon)’ 변화를 포착했다.

유방암 환자 데이터와 세포주를 분석한 결과, RPS24 유전자 여러 변이체 중 ‘ex4:3bp’ 변이체가 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암에서 뚜렷하게 관찰되는 특징이 확인됐다.

주목할 점은 이 변이체가 치료제 반응성과 밀접한 연관이 있다는 사실이다. 연구팀이 유방암 세포주에 mTOR 억제제나 CDK4/6 억제제를 투여했을 때, 약물에 민감하게 반응하는 세포에서는 ‘ex4:3bp’ 변이체 발현이 증가했다.

반면, 치료 내성이 생긴 암세포주에서는 기전과 상관없이 해당 변이체의 발현이 현저히 감소하는 공통적인 현상이 나타났다.

이는 ‘ex4:3bp’ 변이체의 발현 양상을 모니터링함으로써 환자 약물 내성 발생 시점과 전이 가능성을 역동적으로 예측할 수 있음을 시사한다.

정연준 교수는 “단순한 유전자 변화 확인을 넘어, RPS24의 선택적 스플라이싱 조절 기전과 암세포 신호전달 및 생존에 미치는 영향까지 규명했다는 데 의의가 있다”며 “향후 유방암 환자 개개인 특성에 최적화된 맞춤형 치료 전략의 정확도를 높이는 데 크게 기여할 것”이라고 밝혔다.

한편, 이번 연구는 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단과 한국연구재단, 국가과학기술연구망(KREONET) 지원으로 수행됐으며, 결과는 국제학술지 ‘실험 및 분자의학(Experimental & Molecular Medicine, IF 12.8)’ 2025년 11월호에 게재됐다.