코오롱티슈진의 골관절염 세포유전자치료제 ‘TG-C’ 미국 허가 일정이 당초 계획보다 늦어질 전망이다.

첫 번째 미국 임상 3상에서 TG-C 투여군과 위약군 간 통계적 유의성을 입증하지 못한 데 따른 것이다.

회사는 오는 10월 두 번째 임상 3상 탑라인 결과를 확인한 뒤 미국 식품의약국(FDA)과 허가 전략을 다시 논의한다는 방침이다.

첫 번째 임상에서 이례적으로 크게 나타난 위약 효과에 대해서는 올해 말까지 원인을 규명하기로 했다.

코오롱티슈진은 21일 서울 마곡 코오롱 One&Only타워에서 기자간담회를 열고 TG-C 미국 임상 3상 302시험 결과와 향후 개발 계획을 발표했다.

전승호 코오롱티슈진 대표는 “위약군과 차이를 확인하지 못했기 때문에 예상했던 일정보다는 지연될 것으로 보인다”며 “충분한 원인 분석을 거친 뒤 새로운 일정을 수립하겠다”고 밝혔다.

TG-C·위약군 모두 개선…군(群) 간 차이는 미입증

302시험에서는 TG-C 투여군과 위약군 모두 통증과 기능이 임상적으로 개선됐다. 그러나 두 개 주평가지표와 네 개 부평가지표에서 두 군 간 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.

회사에 따르면 TG-C 투여군의 통증지수(VAS)는 투여 3개월째 약 38점 개선됐으며, 이러한 효과는 104주까지 유지됐다. 과거 미국 임상 2상과 국내 임상 3상에서 나타난 개선 폭보다 크거나 유사한 수준이다.

문제는 위약군에서도 40점에 달하는 통증 개선이 나타났고, 그 효과가 24개월 이어졌다는 점이다.

회사는 기존 골관절염 임상에서 위약군 통증 개선 폭이 대체로 9~14점 수준이고 6개월 이후 감소하는 것과 비교하면 이례적인 결과로 봤다.

노문종 코오롱티슈진 대표는 “TG-C 투여군에서는 기존 임상보다 우월한 증상 개선 효과가 확인됐지만 위약군에서도 유사한 개선이 나타났다”며 “사전에 정한 통계 분석 기준에 따라서는 효능을 입증하지 못했다”고 밝혔다.

다만 회사는 이번 결과를 임상시험 실패로 규정하지 않았다.

전 대표는 “성공은 아니지만 실패도 아닌 ‘절반의 성공’이라고 판단한다”며 “TG-C 자체의 개선 효과는 충분히 확인됐고, 위약 효과가 강하게 나타난 원인을 규명해서 후속 절차에 반영하겠다”고 강조했다.

그러나 의약품 임상시험은 치료 전후 개선 여부가 아니라 시험약이 위약보다 우월한지를 입증해야 한다.

TG-C 투여군에서 증상이 개선됐더라도 위약군과의 통계적 차이를 확보하지 못했다는 점은 향후 허가 전략의 불확실성으로 남는다.

“진통제 사용·환자 특성·임상 운영 전체 과정 점검”

코오롱티슈진은 위약 효과 원인을 밝히기 위해 임상용 의약품의 제조와 출하부터 환자 선정, 투약, 평가, 자료 분석까지 전(全) 과정을 다시 들여다볼 계획이다.

골관절염 통증 임상에서는 윤리적 이유로 환자가 일정 범위 안에서 구제약물인 진통제를 사용할 수 있다.

회사는 임상기관별 진통제 사용량과 관리 방식 등이 위약군 평가에 영향을 미쳤을 가능성을 포함해 원자료를 분석할 예정이다.

올해 초 코오롱티슈진에 합류한 앤디 웨이먼 박사도 조사에 참여한다. 웨이먼 박사는 글로벌 정형외과 의료기기 업체 스미스앤드네퓨에서 14년간 근무했으며, 이 중 8년 동안 최고임상책임자(CMO)를 맡았다.

웨이먼 박사는 “임상용 물질이 출하되고 환자에게 투여된 뒤 결과가 분석되기까지 모든 과정을 포괄적으로 조사할 것”이라며 “조사 기간을 지금 단정하기는 어렵지만 올해 말까지 재검토를 마치는 것이 목표”라고 말했다.

다만 현 단계에서 특정 원인이 확인된 것은 아니다.

웨이먼 박사는 “환자 기저 통증점수가 비교적 높아 위약 반응이 커졌을 가능성을 하나의 가설로 보고 있다”면서도 “아직 결론을 내릴 단계는 아니며, 진통제 영향도 현재까지 뚜렷하게 확인된 것은 없다”고 선을 그었다.

관절치환술 8.8배 차이…구조 개선 해석은 유보

회사는 이번 시험에서 TG-C 투여군의 전치환술(TKA) 시행률이 위약군보다 낮게 나타난 점을 주요 신호로 제시했다.

실제 약물을 투여받은 환자 가운데 TG-C군에서는 310명 중 2명, 위약군에서는 151명 중 8명이 무릎관절 전치환술을 받았다. 발생률 기준으로 약 8.8배 차이다.

코오롱티슈진은 이 결과가 TG-C의 질병 진행 억제 가능성을 탐색하는 자료가 될 수 있다고 봤다.

환자 추적조사를 3년 또는 5년 이상으로 연장해 관절치환술 시행 시점과 발생률 차이를 확인할 계획이다.

다만 회사도 이를 곧바로 연골 보존이나 구조적 개선 효과로 해석하기는 어렵다고 인정했다.

전 대표는 “관절치환술 여부는 관절의 구조적 상태뿐 아니라 환자가 느끼는 통증과 기능 저하에도 영향을 받는다”며 “연골이 남아 있는 KL 2~3단계에서도 통증이 심하면 수술을 받는 사례가 있어 이번 결과를 일반화할 수는 없다”고 설명했다.

1년 시점 영상평가에서도 두 군 간 전반적인 구조 악화 차이는 크지 않았던 것으로 나타났다. 다만 회사는 일부 하위분석에서 염증 관련 지표 차이가 관찰돼 추가 분석을 진행 중이다.

두번째 3상 10월 발표…결과 예측 신중

TG-C 개발 방향은 오는 10월 발표될 두 번째 미국 임상 3상 301시험 결과에 좌우될 전망이다.

301시험과 302시험은 임상 설계와 프로토콜은 같지만 참여 환자와 시험기관, 연구책임자가 다른 독립된 임상이다.

회사는 302시험에서 나타난 강한 위약 반응이 301시험에서도 재현될지는 예측하기 어렵다는 입장이다.

302시험 최종 임상시험결과보고서(CSR)는 올해 4분기, 301시험 CSR은 내년 1분기 제출을 목표로 하고 있다.

전 대표는 “301시험에서 TG-C가 위약과 통계적으로 유의한 차이를 보이면 FDA와 허가 신청을 위한 논의를 시작할 수 있다”며 “다만 302시험이 주평가지표를 충족하지 못한 만큼 보수적으로는 추가적인 검토가 필요할 수 있다”고 말했다.

FDA는 통상 유효성을 입증한 두 건의 적절하고 잘 통제된 임상을 요구하지만, 한 건의 확증 임상과 이를 뒷받침할 추가 근거를 토대로 허가 여부를 판단할 여지도 있다.

다만 301시험이 성공해도 곧바로 허가 신청이 가능하다고 단정할 수 없으며, 추가 임상 필요 여부 등은 FDA 협의를 거쳐야 한다.

한편, 코오롱티슈진은 이번 결과 발표 전에 주가가 급락하면서 제기된 정보 사전 유출 의혹은 부인했다.

전 대표는 “지난 18일 이사회에서 처음 결과를 내부적으로 공유했고 그 외는 아는 바가 없다”며 “기준과 원칙에 따라 보안을 관리해 온 만큼 내부 정보가 유출됐을 가능성은 없을 것으로 판단한다”고 말했다.