간암의 대표적 표적단백질로 꼽히는 ‘GPC3(Glypican-3)’가 암세포에서 비정상적으로 과발현하는 근본 원인이 RNA 조절 단계에서 밝혀졌다. 

기존 단백질 표적치료를 넘어 RNA 단계에서 암세포 증식을 차단하는 차세대 치료법 개발에 전기가 마련될 것으로 기대된다.

가톨릭대학교 의과대학 병리학교실 남석우 교수 연구팀은 간세포암(HCC)에서 GPC3 유전자가 과도하게 발현하는 핵심 메커니즘을 규명했다고 19일  밝혔다.

GPC3는 정상 성인 간 조직에서는 거의 나타나지 않지만 간암 조직에서는 매우 높은 수준으로 발현해 조기 진단 마커는 물론 항체치료제와 CAR-T 세포치료제 핵심 표적으로 활용돼 왔다.

그러나 임상적 중요성에도 불구하고 정작 간암세포에서 GPC3가 왜 폭발적으로 늘어나는지에 대한 상위 조절 기전은 미지 영역으로 남아 있었다.

남 교수팀은 간질환 환자 코호트와 TCGA, ICGC 등 대규모 암 유전체 빅데이터를 통합 분석해서 해답을 찾아냈다.

분석 결과, 간암 조직에서는 GPC3 RNA 끝부분인 ‘3′ 비번역부위(3′UTR)’가 선택적 폴리아데닐화(Alternative Polyadenylation, APA) 현상에 의해 비정상적으로 짧아져 있는 것으로 나타났다. RNA 꼬리 단축 정도가 심할수록 GPC3 단백질 발현량도 유의하게 증가했다.

연구팀은 이 같은 RNA 꼬리 단축을 유발하는 핵심 인자로 조절 단백질 ‘CSTF2’를 지목했다.

정상 간세포에서는 GPC3의 온전한 긴 RNA 꼬리에 마이크로RNA인 ‘miR-96-5p’와 ‘miR-140-5p’가 결합해 단백질의 과도한 생성을 억제한다. 

하지만 간암세포에서는 CSTF2가 활성화되면서 RNA 꼬리를 짧게 잘라내고, 이로 인해 miRNA가 결합할 자리가 사라져 브레이크 역할을 하던 억제 장치가 완전히 풀리게 된다. 결국 제동을 잃은 GPC3 단백질이 대량 합성돼 암세포의 급격한 증식으로 이어진다.

이번 연구는 ‘CSTF2 → APA(RNA 단축) → miRNA 억제 회피 → GPC3 과발현’으로 이어지는 새로운 후전사 조절 축을 처음으로 입증했다는 점에서 학술적 의미가 크다.

임상적 활용 측면에서도 기존 표적치료 한계를 극복할 새 대안을 제시했다. 세포 표면에 드러난 GPC3 단백질 자체만을 겨냥하던 방식에서 벗어나, 상위 조절자인 CSTF2를 억제해 RNA 단계에서 선제적으로 차단하는 새로운 치료 전략이 가능해졌기 때문이다. 

아울러 CSTF2와 GPC3 조합은 간암환자 예후 예측 및 진단 바이오마커 활용 가치도 기대된다. 

남석우 교수는 “이번 성과는 RNA 후전사 조절 기전인 APA가 간암 내 GPC3 발현을 조절하는 핵심 메커니즘임을 밝혀낸 것”이라며 “향후 간암 정밀의료 및 차세대 표적치료제 개발의 새로운 패러다임을 열어갈 수 있을 것으로 전망된다”고 전했다.

한편, 이번 연구는 대학원 박사과정 전소영 학생이 제1저자로, 남석우 교수가 교신저자로 참여했으며 암 연구 분야 국제학술지 ‘온코진(Oncogene, IF 9.1)’ 최신호에 게재됐다.