대사이상 관련 지방간염(MASH)은 간(肝)에 과도하게 지방이 축적되고 이로 인해 염증과 손상이 발생하는 질환이다. 현재까지 전 세계적으로 승인된 치료제는 단 2개다. 

질환이 발병하는 과정이 여러 요인이 얽힌 복잡한 메커니즘을 따르기 때문에 약물 설계가 쉽지 않고, 그간 임상시험에서도 침습적 간 생검(조직검사)이 필수여서 연구 속도가 더뎠다.

그러나 최근 미국 식품의약국(FDA)이 CAP, VCTE, FAST, NIS4, MRI 등 비침습적(NIT) 검사들을 MASH 임상시험 평가 지표로 적극 도입하겠다고 밝히면서 상황이 급변하고 있다. 

이는 임상 접근성을 높이고, 치료제 개발을 가속화 시키고 나아가 임상 성공 가능성을 끌어올릴 기폭제로 평가된다.

실제로 빅파마 뿐만 아니라 국내 제약사들도 경쟁에 나서고 있다. 대표적으로 동아에스티와 미국 자회사 메타비아는 MASH 신약 DA-1241을 선도적으로 개발 중이다. 

MASH 신약 DA-1241, 간(肝) 보호 효과 입증

DA-1241은 GPR119 agonist(작용제) 기전 혁신신약(First-in-Class) 후보물질이다. 지난해 완료된 미국 임상 2a상에서 간 보호 효과가 통계적으로 유의미하게 입증됐다.

임상은 크게 두 파트로 진행됐다. 첫 번째는 DA-1241 단독 투여군과 위약군 비교, 두 번째는 DA-1241과 시타글립틴 병용군 비교였다. 

1차 평가지표인 ALT(간손상 선별지표) 수치는 DA-1241 100mg 투약군에서 위약 대비 4주 차와 8주 차 모두에서 유의미하게 감소했다.

2차 평가지표로는 CAP, FAST, MRI-PDFF, NIS-4 등 비침습적 검사 지표가 활용됐다.

CAP에서는 DA-1241 단독 및 병용군 모두 위약 대비 개선 효과를 보였고, FAST 점수에서는 병용군에서 뚜렷한 감소가 확인됐다.

또한 피험자 절반이 비당뇨병 환자였음에도 불구하고 빠르고 통계적으로 유의미한 당화혈색소 개선 효과가 관찰됐다.

특히 시타글립틴 병용 시 DA-1241 단독 대비 증대된 혈당 개선 효과가 확인돼 병용 전략 가능성을 높였다.

병용 비임상 연구도 긍정적 신호

DA-1241과 FGF21 유사체 ‘에프룩시퍼민’ 병용 비임상 연구에서도 시너지가 입증됐다. 각 약물 단독 대비 병용군에서 NAS 점수와 간 섬유화 면적이 크게 감소했으며, ALT 및 간 지질 수치도 단독보다 더 낮아졌다. 

체중 감소는 에프룩시퍼민 단독과 유사했으나 마찬가지로 혈장 ALT 수치와 간 지질 수치를 단독 투여군보다 더욱 감소시켰다. 

염증·섬유증 관련 유전자 발현 개선 및 혈당 염증성 지표 감소에서도 유의미한 차이를 보였다.

이에 메타비아는 글로벌 학회와 컨퍼런스를 통해 DA-1241 임상 경쟁력을 알리고, 다양한 병용 및 후속 임상으로 개발을 이어갈 계획이다.

비만치료제 후보 ‘DA-1726’ 계열 최고 신약 겨냥

동아에스티와 메타비아는 비만치료제도 ‘계열 내 최고 신약(Best in class)’으로 개발하기 위해 총력을 기울이고 있다.

두 회사가 개발 중인 DA-1726은 Oxyntomodulin analogue(옥신토모듈린 유사체) 계열 신약 후보로, GLP-1과 글루카곤 수용체에 동시에 작용해 식욕억제와 인슐린 분비 촉진, 기초대사량 증가를 통해 체중 감소와 혈당 조절을 유도한다.

금년 4월 공개된 미국 임상 1a상 결과에서 DA-1726은 우수한 체중 감량 효과와 안전성을 입증했다. 32mg 투여군은 4주만에 체중이 최대 6.3%(6.8kg), 평균 4.3%(4.0kg) 감소했다.

허리둘레도 평균 4cm 줄었다. 투약 종료 후에도 감소 효과가 상당 기간 유지돼 대사 효과 지속성도 시사했다.

부작용은 메스꺼움·구토·변비 등 경미한 위장장애였고 치료 중단 사례는 보고되지 않았다. 현재 메타비아는 최대 내약 용량(MTD) 탐색 임상 1상을 진행 중이며, 올해 4분기에 탑라인 결과를 발표할 예정이다.

동아에스티와 메타비아는 앞서 DA-1241을 앞세워 간질환 영역에서 입지를 강화하는 동시에, DA-1726으로 비만 치료제 시장에서도 글로벌 경쟁력을 확보해 나간다는 계획이다.

회사 관계자는 "MASH와 비만은 서로 밀접하게 연결된 대사질환인 만큼 두 후보물질 성공 여부가 향후 동아에스티·메타비아의 글로벌 신약 전략에 중요한 분기점이 될 것"이라고 말했다.