대한민국이 초고령사회에 진입하면서 고령층 건강 문제가 중요한 사회적 과제로 떠오르고 있다. 고령화에 따라 만성질환 등 각종 의료비 증가와 삶의 질(質) 저하가 국가 위협 요인이 되고 있다.

근골격계 질환을 비롯해 고령층에서 유병률이 높아지는 류마티스관절염 등이 대표적으로 적극적인 관리가 필요한 질환으로 꼽힌다.

이러한 가운데 셀트리온 자가면역질환 치료제 ‘앱토즈마’가 새 치료 선택지로 주목받고 있다. 장기 치료가 필요한 환자에게 치료 선택권을 넓히고 접근성을 높일 수 있어서다.

셀트리온이 개발하고 셀트리온제약이 국내 판매하는 토실리주맙 바이오시밀러 ‘앱토즈마(개발명 CT-P47)’는 인터루킨-6(IL-6) 수용체에 결합해 IL-6 매개 신호전달을 억제하는 항체의약품이다.

품질·비임상시험과 함께 1상 및 3상 임상시험을 통해 오리지널 토실리주맙과 비교동등성을 입증, 국내에서는 정맥주사(IV)와 피하주사(SC) 제형이 허가됐다.

앱토즈마는 제제 안정성(stability)을 기반으로 국내 허가사항에서 일정기간 상온 보관과 1회 재냉장을 허용하고 있다.

IV 제형은 최대 25℃에서 최대 5주, SC 제형은 최대 30℃ 이하에서 최대 3주간 보관할 수 있어 의료기관 의약품 관리뿐 아니라 자가투여 환자 이동과 보관·취급 유연성을 제공한다.

IV·SC 약동학-환자 대상 치료적 동등성 확인…오리지널과 비교 근거 확보

바이오시밀러는 오리지널 의약품과 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증해야 한다. 앱토즈마는 임상 개발 과정에서 IV, SC 제형 모두 오리지널 토실리주맙과 약동학적 동등성을 확인했다.

국내 허가사항에 따르면 피하주사 제형 임상약리시험은 건강한 성인 지원자 314명을 대상으로 진행됐으며, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최대혈청농도(Cmax) 등 주요 약동학 평가변수에서 앱토즈마와 대조약의 약동학적 동등성이 확인됐다.

IV 제형은 건강한 성인 남성 133명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 평가됐다.

AUC와 Cmax 등 주요 약동학 변수에 대한 시험약과 대조약 간 기하평균비 90% 신뢰구간이 사전에 설정된 동등성 범위인 0.80~1.25에 포함돼 약동학적 동등성을 입증했다.

중등도에서 중증 류마티스관절염 환자 471명을 대상으로 진행한 글로벌 3상 임상시험에서도 앱토즈마와 오리지널 토실리주맙 간 치료적 동등성이 확인됐다.

12주차 DAS28-ESR의 기저치 대비 변화량에 대한 군 간 차이는 -0.01이었으며 95% 신뢰구간은 -0.26~0.24로 사전에 설정한 동등성 범위에 포함됐다.

24주차 분석에서도 군 간 차이는 -0.10, 90% 신뢰구간은 -0.30~0.10으로 동등성 기준을 충족했다. 추가적인 유효성 평가와 약동학, 안전성 및 면역원성 프로파일 역시 두 치료군에서 유사하게 나타났다.

최찬범 한양대병원 류마티스병원(류마티스내과) 교수는 “바이오시밀러를 평가할 때 가장 기본이 되는 것은 오리지널 의약품과 임상적으로 의미 있는 차이가 없는지를 충분한 근거를 통해 확인하는 것”이라며 “앱토즈마는 피하 및 정맥주사 제형 약동학적 동등성과 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 치료적 동등성을 단계적으로 확인했다”고 밝혔다.

이어 “이러한 근거는 의료진이 실제 진료 현장에서 바이오시밀러를 하나의 치료 옵션으로 검토하기 위한 중요한 기반이 된다”고 말했다.

미개봉 IV 25℃ 이하 최대 5주·SC 30℃ 이하 최대 3주 보관… 기간 내 1회 재냉장

생물학적제제는 단백질 구조를 기반으로 하는 만큼 적정 온도를 유지하는 것이 중요하다.

통상 냉장 보관이 기본이지만 실제 의료현장이나 환자 일상에서는 의약품 운송이나 이동, 출장·여행 등으로 일시적으로 냉장 보관이 어려운 상황이 발생할 수 있다.

앱토즈마 주요 특징 중 하나는 국내 허가사항을 통해 확인되는 보관·취급 조건이다. 앱토즈마는 실제 사용 환경에서 활용할 수 있도록 일정 기간 상온 보관이 가능하다.

이러한 조건은 제형별 사용 환경에 따라 활용할 수 있다. 정맥주사 제형은 의료기관 미개봉 의약품 관리, 피하주사 제형은 자가투여 환자가 이동하거나 일상에서 의약품을 보관하는 데 고려할 수 있는 특성이다.

국내 허가사항에 따르면 개봉하지 않은 앱토즈마 정맥주사 제형은 최대 25℃에서 연속해 최대 5주 동안 보관할 수 있으며, 필요한 경우 5주 이내 한해 1회 재냉장이 가능하다. 상온 보관 이후 5주 이내 사용하지 않은 제품은 폐기해야 한다.

SC 제형인 앱토즈마피하주사162mg은 개봉하지 않은 제품을 최대 30℃ 이하에서 연속해 최대 3주 동안 보관할 수 있다. 마찬가지로 해당 3주 이내 필요한 경우 1회 재냉장이 가능하다.

빛으로부터 보호해야 하고 상온 보관 시작 이후 3주 안에 사용하지 않은 경우 폐기해야 한다.

상온 보관과 재냉장은 허가사항에 명시된 범위 안에서 이뤄져야 한다. 앱토즈마는 제형별 온도와 기간, 재냉장 횟수 및 차광 조건을 준수해야 하며, 제품에 표시된 사용기간도 넘겨서는 안 된다. 

앱토즈마는 냉장 보관이 원칙인 생물학적제제이면서도 허가된 범위 내에서 일정 기간 상온 보관과 재냉장이 가능해 의약품 보관·취급 과정에서 유연성을 제공한다.

냉장고 사용이 어려운 이동·출장·여행 등 다양한 상황에서 허가사항에 명시된 조건을 준수하면서 의약품을 관리할 수 있는 선택의 폭이 넓어지기 때문이다.

최 교수는 “생물학적제제는 적절한 온도에서 보관하는 것이 중요하기 때문에 의료진뿐 아니라 자가투여 환자에게도 보관 방법에 대한 정확한 교육이 필요하다”며 “다만 실제 생활에서는 이동이나 여행 등 냉장 환경을 지속적으로 유지하기 어려운 상황이 발생할 수 있다”고 설명했다.

그러면서 “앱토즈마처럼 허가사항에서 일정 기간 상온 보관이 가능하고, 허용 기간 안에서 한 차례 냉장 보관할 수 있다는 점은 유연성을 높여주는 요소가 될 수 있다”며 “특히 자가투여가 가능한 SC 제형에서는 환자 생활을 고려한 관리에 도움이 될 수 있다”고 말했다.

이어 “다만 상온 보관이 가능하다고 해서 보관 조건에 제한이 없는 것은 아니”라며 “허가 사항에 명시된 온도와 기간, 재냉장 횟수, 차광 조건 등을 정확하게 준수토록 의료진이 환자에게 충분히 안내하는 것이 중요하다”고 강조했다.

“임상적 동등성 넘어 실제 치료 과정 편의성 고려해야”

류마티스관절염은 장기간 치료와 질환 관리가 필요한 만성질환이다.

치료제를 선택할 때에는 약제 임상적 유효성과 안전성뿐 아니라 투여 방식, 의약품 관리 등 실제 치료를 지속하는 과정에서 마주하는 요소들도 함께 고려할 필요가 있다.

특히 바이오시밀러는 오리지널과 동등성이 확인됐다는 전제 하에 제형 및 투여방법, 디바이스, 보관·취급 조건 등 실제 사용상 특성이 의료진과 환자 선택 과정에서 고려될 수 있다.

앱토즈마는 임상적 동등성과 제형별 보관·취급 특성을 바탕으로 환자 선택지를 넓힐 것으로 보인다. 다만, 처방 확대 여부는 의료진 판단과 현장 사용 경험 등에 따라 달라질 전망이다.

국내 류마티스질환 치료 현장에서 앱토즈마가 의료진, 환자 간 실제 치료 환경을 고려할 수 있는 토실리주맙 바이오시밀러 선택지로 활용될지 주목된다.

최 교수는 “류마티스관절염은 장기간 치료 과정에서 환자가 경험하는 여러 요소를 살펴야 한다”며 “임상적 동등성이 충분히 확인된 바이오시밀러라면 이후엔 환자 치료 상황과 투여 방법, 보관·관리 환경 등 실제 진료에 영향을 미칠 부분까지 고려하는 것이 바람직하다”고 말했다.

이어 “IV, SC가 서로 다른 치료 환경에서 각각 일정기간 상온 보관과 재냉장이 허용된다는 것은 앱토즈마 실제 사용 측면에서 눈여겨볼 수 있는 특성”이라며 “이런 정보가 의료진과 환자에게 정확히 전달된다면 환자 생활환경에 맞는 치료 관리에 도움이 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.