한국인을 포함한 동아시아인에서 비교적 높은 빈도로 나타나는 유전변이가 제2형 당뇨병 발병 위험을 높인다는 사실이 국내 연구진에 의해 확인됐다.

특히 이번 연구에서 다룬 ‘PAX4 R192H’ 변이는 현재까지 동아시아계 인구에서만 확인된 특이 변이로, 한국인을 비롯한 동아시아인에서 보유 빈도가 10%대에 달하는 것으로 알려졌다.

일반적인 당뇨병 관련 유전변이가 질환 발생 위험을 소폭 높이는 수준인 것과 달리, PAX4 R192H는 비교적 흔하게 존재하면서도 당뇨병 위험 증가 효과가 큰 유전변이라는 점에서 주목된다.

건국대병원·서울대병원 공동연구팀은 PAX4 R192H 변이가 췌장 베타세포의 고유 기능과 대사 스트레스에 대응하는 보상 능력을 저하시켜 제2형 당뇨병 발생 위험을 높인다는 사실을 규명했다.

PAX4는 췌장 베타세포 형성과 기능 유지에 중요한 역할을 하는 전사인자다.

연구팀은 PAX4 단백질 192번째 아미노산이 아르기닌에서 히스티딘으로 변하는 R192H 변이가 당뇨병 위험을 높이는 과정을 확인하기 위해 해당 변이를 가진 유전자 조작 생쥐를 제작했다.

이후 대사기능 평가와 췌도 조직의 벌크·단일세포 RNA 염기서열 분석, 한국인 장기추적 코호트 자료 분석 등을 병행했다.

연구결과, PAX4 R192H 변이 생쥐는 정상적인 환경에서는 췌장 내분비세포 발달에 뚜렷한 이상을 보이지 않았다.

하지만 고지방 식이로 대사 부담이 증가하자 포도당 처리 능력과 인슐린 분비 기능이 현저히 떨어졌다.

유전자 발현 분석에서도 소포체 스트레스가 증가하고 성숙한 베타세포 특성을 유지하는 데 필요한 유전자 발현은 감소한 것으로 나타났다.

반대로 베타세포 탈분화와 관련된 유전자와 알파세포 관련 유전자 발현은 증가했다.

정상적인 환경보다 비만이나 고지방 식이 등 대사 스트레스가 높아진 상황에서 해당 변이가 베타세포의 적응 및 보상 능력을 떨어뜨리는 것으로 연구진은 분석했다.

한국인을 대상으로 한 장기추적 분석에서도 유사한 결과가 확인됐다.

연구팀은 안성·안산 코호트에서 정상내당능을 보인 4242명을 대상으로 2년마다 경구당부하검사를 시행한 14년간의 자료를 분석했다.

그 결과 PAX4 R192H 변이를 보유한 사람은 비보유자와 비교해 베타세포 기능을 나타내는 ‘disposition index’가 약 1.4배 빠른 속도로 감소했다.

특히 체질량지수(BMI)가 높아질수록 변이 보유자의 제2형 당뇨병 발생 위험도 함께 증가하는 경향을 보였다.

연구팀은 이번 연구가 PAX4 R192H 변이와 당뇨병 간 통계적 연관성을 확인하는 데 그치지 않고 실제 질환 발생으로 이어지는 생물학적 과정을 제시했다는 데 의미가 있다고 설명했다.

비만이나 대사 스트레스가 증가하면 해당 변이가 베타세포 정체성과 기능 유지 능력을 손상시키면서 당뇨병 위험을 높일 수 있다는 것이다.

연구진은 이 같은 결과가 동아시아인이 서구인보다 상대적으로 낮은 체질량지수에서도 제2형 당뇨병이 발생하는 이유를 이해하는 데도 단서가 될 수 있을 것으로 전망했다.

건국대병원 내분비대사내과 박경수 교수는 “PAX4 R192H 변이 보유자는 체중 증가와 대사 스트레스에 보다 취약할 가능성이 있다”고 말했다.

이어 “향후 유전적 위험도에 따른 조기 선별과 체중 관리, 생활습관 중재 등 맞춤형 당뇨병 예방전략 개발에 연구 결과가 활용될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

한편, 이번 연구결과는 최근 국제 학술지 ‘Genome Medicine’에 게재됐다.